抗肿瘤治疗易引起药物性肝损伤，一文看懂如何防治

　　药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。目前，临床上有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，包括非甾体类抗炎药、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂等。

　　据世界卫生组织（WHO）统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位；发现因DILI引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%。因此，DILI成为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题，而肝损伤在个体之间和药物之间的差异性很大，造成预测、诊断和防治上的困难。

　　01 临床对DILI重视度仍需加强

　　抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此DILI是肿瘤治疗过程中常见的不良反应。

　　抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损伤：

　　直接损伤肝细胞；

　　使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；

　　由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用的时间延长，增加化疗毒性。

　　目前肿瘤诊治水平参差不齐，临床对DILI的重视程度也不同，因此必须要重视肿瘤诊治的规范化。肿瘤患者的死亡包括肿瘤原因导致的死亡和非肿瘤原因导致的死亡，而非肿瘤原因多是治疗过程中引起的并发症，如感染、DILI、肝肾功能衰竭等，如果能够减少非肿瘤原因导致的死亡，那么肿瘤患者的生存期就可进一步延长。

　　02 排他性诊断是DILI诊断的基本策略

　　药物相关性肝损伤目前多通过排他性诊断确定。即排除其他疾病、外伤、环境等因素引起的肝损伤可能，结合患者用药史及临床症状与检查，确定是否药物所导致。因此，肿瘤DILI诊断的确立极高程度上依赖于患者治疗信息的完整性及可靠性，对于考虑药物相关性肝损伤患者，医生应仔细询问用药史，其中包括近期服用的药品名称、用药疗程、具体的服药时间和剂量。

　　抗肿瘤药物相关性肝损伤多数为轻症患者，无明显症状，检查时发现肝功能指标异常而就医，少数有轻度的乏力、食欲不佳等不典型症状，停药或调整剂量后可自行恢复；少部分患者会以黄疸（巩膜、黏膜、皮肤呈黄色）就诊；部分重症患者可出现畏寒、发热、皮疹及瘙痒等症状，随后较快发生黄疸、出血，形成腹水，重者可发展成重症肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、胆汁淤积，甚至肝硬化。

　　DILI需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别。对疑似肝细胞型或混合型DILI患者，鉴别步骤为：

　　血清学检查排除急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；

　　排除戊型肝炎病毒感染，尤其是近期到过流行区者；

　　排除急性巨细胞病毒、急性EB病毒或急性单纯疱疹病毒感染；

　　排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征的可能性。

　　对疑似胆汁淤积型DILI的患者，鉴别步骤为：

　　腹部影像学检查（超声或CT扫描等）排除胆道病变；

　　排除原发性胆汁性肝硬化；

　　内镜逆行胆管造影排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎或胰胆管恶性肿瘤的患者。

　　此外，药物诱导的免疫损伤值得关注。

　　患者特殊情况还可通过肝脏活检确诊：

　　临床和实验室检查不能确诊，尤其自身免疫性肝病仍不能排除；

　　停药后生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；

　　停药1～3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低；

　　怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病；

　　长期使用可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤。

　　03 保肝治疗保障肿瘤化疗顺利进行

　　药物选择和联合的一般原则是：

　　病情较轻的患者通常选用1种抗炎保肝药物即可；

　　如需联合用药，应当结合不同药物所致DILI发病机制的特点选用抗炎保肝机制不同的药物进行联合治疗，但通常不应超过2种药物联用。

　　病情严重的患者通常可选用N-乙酰半胱氨酸和（或）异甘草酸镁。糖皮质激素主要用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

　　对于轻至中度肝细胞损伤型和混合型DILI，可试用双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素类制剂、还原型谷胱甘肽、细胞膜保护剂如多烯磷脂酰胆碱等。对于胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。对早期肝窦阻塞综合征（HSOS）/肝小静脉闭塞征（HVOD）应用低分子量肝素和（或）华法林等进行抗凝治疗，有一定效果。

　　04 是否需要预防使用保肝药物应紧密结合患者情况

　　肿瘤患者较健康人群易引起肝功能损伤，而以下肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗时应高度警惕：

　　① 老人、幼儿、女性，既往有药物不良反应和肝功能损害者；

　　② 存在肝脏基础疾病患者；

　　③ 合并其他疾病或状态：尚未控制的活动性感染（结核病、艾滋病等）、肾脏疾病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良、妊娠期等；

　　④ 合并使用其他肝毒性药物：抗结核药物、抗菌药物、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降糖药、降脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等；

　　⑤ 合并其他治疗：肝脏放射治疗、肝动脉栓塞介入治疗；

　　⑥ 合用免疫抑制剂：强的松、地塞米松、环孢素、雷帕霉素、多克隆和单克隆抗体等。

　　参考文献：中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组.《药物性肝损伤诊治指南》（2015.）

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