一、细胞外间质成分
1.Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅲ型前胶原肽(PⅢ P)
Ⅲ型胶原为正常肝内主要胶原成分，其与Ⅰ型胶原各占肝内胶原的33%。在肝纤维化过程中Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加，降解减少。其中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)为Ⅲ型胶原的前体，其主要由肝星状细胞合成，在向Ⅲ型胶原转化的过程中其氨基末端和羧基末端的多肽被酶裂解，主链交联而形成Ⅲ型胶原，裂解下来的氨基末端肽为即Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)。1979年Rohde 等首先从牛胎皮中提取出PⅢ P，随后许多学者对其进行了大量的基础研究结果发现血清中PⅢP的升高早于形态学上的纤维增生，因而其可以早期特异地标记肝内活跃的纤维形成过程，进而弥补肝活检不能动态观察肝纤维化和局部取样误差等缺陷[4]。CⅢ是完整的Ⅲ型前胶原分子，肝脏炎症、坏死等病理变化对其影响较小，因此血清 PCⅢ检测对肝纤维化的诊断可能优于PⅢP。另有研究发现肝纤维化患者血清PCⅢ可随着慢性肝病的进展而逐渐升高，并与肝组织炎症坏死和纤维化程度呈正相关[5]。
2.Ⅳ型胶原(CⅣ)
Ⅳ型胶原(CⅣ)是基底膜的主要胶原成分，其主要分布在血管、神经纤维周围和肝窦。当肝纤维化发生时基底膜结构遭到破坏，血中CⅣ明显增加。正常肝小叶Disse间隙缺乏基底膜，故CⅣ含量极少，在肝纤维化发生的早期可见基底膜的增生并与持续沉积的层粘连蛋白(LN)形成完整的基底膜，即“肝窦毛细血管化”。因CⅣ在合成代谢过程中不去除端肽即沉积于细胞外基质，故血清中CⅣ含量的升高直接反映了肝血窦基底膜的增生。因此血清 CⅣ水平在诊断肝纤维化中具有重要意义，其可以反映肝纤维化的活动程度。但在其他一些疾病如：全身结缔组织病、肾纤维化、甲亢等发生时，CⅣ也会增加，临床上应通过其他检测手段加以鉴别。
3.层粘连蛋白(LN )
层连蛋白(LN)是主要存在于基底膜的透明层，肝纤维化发生时LN 大量沉积于肝窦内皮细胞间隙，降低了内皮细胞的通透性并使其毛细血管化而使门脉压升高，因此其血中含量可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化水平。研究显示LN与肝纤维化特别是门脉高压呈正相关[6]。但LN并非只是在肝纤维化中特异的表达，原发性肝癌和其他肿瘤发生时LN也可持续增高，因此LN 检测确诊肝纤维化仍存在一定争议。在应用LN确诊肝纤维化的同时应当结合临床和影像学检测指标综合考虑。
4.透明质酸(HA )
透明质酸(HA)是细胞质合成的蛋白多糖的一个组分，是反映肝脏内皮细胞功能、肝纤维化及肝硬化的指标之一。肝脏受损时HA的合成增多，降解减少，因而血清水平增高。随着肝纤维化程度的发展，HA升高的绝对值和阳性率也增高，并与组织学病变的严重程度呈正相关[7]。在预测肝硬变方面，HA的敏感性超过 PⅢP指标。临床中若动态监测 HA持续增高，往往提示进行性肝损伤，预后不良。
二.胶原酶类
1. 基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)
基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)是与肝纤维化密切相关的主要胶原酶类。其可存于多种组织器官中，参与细胞外基质代谢[8]。近年来，在肝脏研究中MMPs 和TIMPs的作用倍受关注。研究表明肝细胞与多种间质细胞均能不同程度的合成MMPs及TIMPs，通过复杂的调节机制，两者在维持正常肝脏纤维组织中细胞外基质的合成和降解动态平衡中起了重要作用。MMPs主要由肝星状细胞(HSC)和Kupffer 细胞分泌，主要参与降解胶原、蛋白多糖等细胞外基质。TIMPs在肝脏中主要来源于HSC、Kupffer 细胞，TIMPs对MMPs 降解细胞外基质有特异性的抑制作用。研究表明在肝纤维化早期，MM Ps轻度增高，而肝纤维化中晚期MMPs活性则明显降低[9]。在生理状态下MMPs和TIM Ps 处于动态平衡之中，共同调节肝内细胞外基质的生成和降解。病理状态下由TIM Ps相对增加，细胞外基质不能被MMPs及时降解而造成堆积，导致了肝纤维化乃至肝硬化的发生[10]。目前认为血清TIMPI水平反映了慢性肝病肝内炎症和纤维化的一些重要特征，可以作为一种肝纤维化的无创性诊断和随访指标。
2. 脯氨酸肽酶
脯氨酸肽酶(prolidase，PLD)是体内广泛存在的一种蛋白水解酶，其可以裂解氨基酸羧基末端含有脯氨酸和羟脯氨酸的多肽，与胶原蛋白分解代谢有关。其活性变化在一定程度上反映肝脏胶原蛋白的代谢情况。Tar?in O 对大鼠的一项研究显示，PLD活性与肝纤维化模型中的肝脏胶原的代写密切相关，其可以与胰岛素样生长因子1同时作为监测肝脏纤维化的指标之一[11]。
三.细胞因子
近年来，细胞因子与肝脏纤维化的关系越来越得到重视。在这些肝纤维化相关细胞因子中转化生长因子β-1(TGF-1)和血小板衍生生长因子(PDGF)最为重要。在正常情况下TGF-β1由血小板和Kupffer细胞分泌，通过自分泌和旁分泌方式对细胞的分裂增殖具有促进作用。研究表明，TGF-β1可以通过刺激 TI MPs促进各种细胞外基质成分的表达并抑制其降解[12]。过研究慢性乙肝和丙肝患者的TGF-β1和TIMPs在肝损伤中的关系发现血浆中两者的浓度水平可以作为肝纤维化的早期无创性诊断指标[13]。生理状态下PDGF主要储存在血小板的A颗粒中。肝脏受损时巨噬细胞、血小板、炎性细胞、内皮细胞及激活的肝星形细胞均可释放PDGF[14]。有研究显示慢性肝炎、肝硬化、慢性重型肝炎发生肝纤维化患者血清中PDGF呈现高水平提示PDGF是一个较好的监测肝纤维化的指标[15]。
（实习编辑：李杏）
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